Qu’est ce que la mucoviscidose d’un point de vue moléculaire?
Pour commencer, la mucoviscidose est due à une mutation dans le gène CFTR. Ce gène est très long, 180 kb, et il est localisé sur le chromosome 7 humain. De par sa taille, il y a un grand nombre de mutations qui peuvent le toucher et donc l’altérer. Nous allons nous intéresser à la classe I des mutations touchant le gène CFTR, soit la classe des mutations a Codon STOP Prématuré ou PTC.
Comment se transmet la mucoviscidose ?
Maintenant, pour ce qui est de la mutation dans le gène CFTR (qui serait le “m” sur la photo), c’est une mutation qui est dite héréditaire c’est à dire transmise par le ou les parents et récessive c’est à dire qu’il faut que les allèles des deux chromosome homologues soient touchés pour que la personne soit malade. Cela signifie donc que si les deux parents sont porteurs sains (1 seul des 2 allèles mutés), l’enfant à alors une probabilité de 1/4 d’être malade.
Prérequis: qu’est ce qu’un allèle? Un allèle est une version d’un gène occupant un locus précis sur un chromosome. Les chromosomes chez l’homme sont présents en paire, une mutation peut alors toucher un des 2 allèles sans toucher le second.
Comment se déroule le passage du gène CFTR à la protéine CFTR?
L’ARNm de la protéine CFTR est traduit dans le cytoplasme. Le ribosome et ces 2 sous-unités sont recrutées. Le codon START vient initialiser la traduction. Le ribosome se déplace le long de l’ARNm et à chaque codon il recrute un ARNt au site A. Pour que les acides aminés soient liés entre eux, le ribosome réalise des liaisons peptidiques entre chaque acides aminés au site P.
Le ribosome continue d’avancer le long de l’ARNm jusqu’à arriver au codon STOP, celui-ci ne recrute pas un ARNt mais plutôt des facteurs de terminaison (ERF1 et ERF3). ERF1 vient reconnaître le codon STOP et vient à son tour recruter le facteur ERF3 qui lui a une activité GTPase qui va permettre la libération de la chaîne polypeptidique et donc libéré la protéine. Elle sera alors transloquée co-traductionnellement dans le réticulum.
Enfin elle sera acheminée vers la membrane ou elle pourra exercer son activité.
Prérequis :
- La traduction est le processus qui permet la synthèse d’une protéine à partir de l’information présente sur un ARNm. La traduction est réalisée par le ribosome.
- Une protéine est une succession de plusieurs acides aminés attachés les uns aux autres par une liaison peptidique.
- Un ARN messager (ARNm) est une copie transitoire d’une portion de notre ADN. Cet ARNm contient tous les codons nécessaires pour la synthèse de protéine par le biais du ribosome.
- Le codon est une séquence de 3 nucléotides qui code un acide aminé spécifique.
- Le ribosome est un complexe qui est nécessaire à la synthèse des protéines de notre organisme. Il est constitué de deux sous-unités qui sont la 40S et la 60S. Il possède 3 sites de liaison qui sont les sites A, P et E. A est le lieu de décodage qui permet l’appariement entre le codon et l’ARNt correspondant. Le site P est le site où s’effectue la liaison peptidique entre deux acides aminés. Une fois que la liaison a été réalisée, l’ARNt vide (sans acide aminé) se déplace dans le site E pour être expulsé et recyclé pour une prochaine traduction.
- ARN de transfert (ARNt) contient la séquence complémentaire du codon présent sur l’ARNm et appelée anticodon. A une extrémité de cet ARNt se trouve l’acide aminé qui est spécifique de ce codon
- Codon START est le lieu de commencement de la traduction.
- Codon STOP permet l’arrêt de la traduction en recrutant des facteurs de terminaisons (ERF1 et ERF3)
Afin de pouvoir mieux visualiser les propos émis je vous invite à regarder la vidéo suivante :
Il existe des mutations dans la séquence de l’ARNm qui peuvent entraîner des maladie à Codon STOP Prématuré (PTC)
Qu’est ce qu’une maladie a Codon STOP Prématuré (PTC)?
Lors d’une mutation à codon STOP aussi appelée mutation non-sens ou PTC, il y a apparition d’un codon STOP qui remplace un codon correspondant à un acide aminé. Ce remplacement est dû à une mutation présente dans la séquence du gène CFTR et donc dans l’ARNm.
En fonction de la position du codon PTC, il y aura production ou non d’une protéine.
En effet si le PTC est au début de la séquence de la protéine, l’ARNm sera instable et sera dégradé par un système appelé la NMD (non-sens mediated decay). Comme il y a dégradation de l’ARNm il n’y a pas de protéine.
Par contre si le PTC est placé à la fin de la séquence de la protéine, le NMD ne rentrera pas en jeu, il y aura donc traduction de cet ARNm qui donnera une protéine tronquée. Celle-ci sera soit partiellement fonctionnelle, soit non fonctionnelle.